潰瘍性大腸炎（UC）

潰瘍性大腸炎について

潰瘍性大腸炎は大腸粘膜にびらんや潰瘍を形成する、原因不明の炎症性腸疾患である。

遺伝的素因、環境因子、腸内細菌叢の異常、免疫応答の異常などが関与していると考えられている。

患者数は年々増加傾向で、食生活の変化などが指摘されている。

日本の有病率は133.2（人口10万人対）。

10代後半～30代の若年者に多いが、高齢者でも発症することがある。

原因は不明だが、喫煙者の発症リスクは低く、禁煙で発症する症例も多い。

潰瘍性大腸炎の予後

生命予後は健常人と差はないが、長期罹患例や炎症持続例では大腸癌を合併しやすいので定期的な内視鏡検査が必要である。

大腸癌発症のリスクは、若年発症、全大腸炎型、大腸癌の家族歴がある。

潰瘍性大腸炎の症状

粘血便、血便、下痢、腹痛、発熱などが見られる。

潰瘍性大腸炎の検査・診断

臨床症状・下部消化管内視鏡検査・生検組織検査で潰瘍性大腸炎が積極的に疑われ、感染性腸炎など他疾患を除外できた場合に潰瘍性大腸炎の確定診断となる。

血液検査

• 炎症反応上昇（白血球増多、血沈亢進、CRP上昇、血小板数増多など）
• 貧血
• 低栄養（血清総蛋白値、血清アルブミン値、総コレステロールなど）

便検査

感染性腸炎との鑑別のために、初回診断や再燃時には必須の検査。

また、抗菌薬投与後や免疫抑制中ではClostridioides difficile感染の可能性があるので検査を行うこと。

下部消化管内視鏡検査

潰瘍性大腸炎の診断には必須の検査。

典型例では、びまん性に粗造で血管透見像が消失した粘膜を認め、びらんや潰瘍を認める。

偽ポリープやハウストラ（大腸のヒダ）の消失（鉛管様変化）、腸管の狭窄などがみられる。

これらの所見は直腸から連続するが、直腸型などでも虫垂開口部には上記所見を認めることがある。

腸管の状態が悪すぎるときに前処置や内視鏡検査の負荷をかけると穿孔などのリスクとなるため、注意を要する。

生検組織の病理学的検査

内視鏡検査時に生検し病理学的に評価する。

潰瘍性大腸炎の診断のために必須である。

陰窩膿瘍などの潰瘍性大腸炎に代表的な所見も、他の腸炎でもみられることもあるので、組織学的な診断のみで潰瘍性大腸炎を確定診断することはできず、総合的に診断する必要がある。

活動期には高度な炎症細胞浸潤や陰窩膿瘍などがみられる。寛解期でも、腺の萎縮や配列異常は残存しやすい。

潰瘍性大腸炎の病変範囲による分類

潰瘍性大腸炎の炎症所見は直腸から口側に連続性に広がることが特徴であり、広がる範囲によって分類されている。

• 直腸炎型：直腸のみ
• 左側大腸炎型：脾弯曲を超えていないもの
• 全大腸炎型：脾弯曲を超えるているもの

ただし、直腸炎型や左側大腸炎型でも、虫垂開口部近傍には非連続性に病変を認めることがある。

潰瘍性大腸炎の鑑別診断

大腸に炎症を起こす疾患は多岐にわたる。

一度潰瘍性大腸炎と診断すると寛解維持療法を継続することとなるため、診断は慎重に行うべきである。

以下に、潰瘍性大腸炎の鑑別疾患とその特徴を掲示する。

鑑別疾患	特徴
クローン病（Crohn病）	肛門や小腸を含め全消化管に病変を認めるが、非連続性で、縦走潰瘍や敷石像を認める。
感染性腸炎	カンピロバクターなどの感染性腸炎の他に、腸結核や偽膜性腸炎（クロストリジウム・ディフィシル感染）、サイトメガロウイルス感染なども鑑別に挙がる。 便培養検査、C7-HRPなどの検査を必ず行うこと。 確定診断された潰瘍性大腸炎の治療中に、症状再燃・増悪した場合は感染性腸炎の合併を疑うこと。
放射線性腸炎	特に直腸のみに所見を認める場合は、前立腺癌などの治療後による放射線性直腸炎が鑑別に挙がる。微細な血管拡張が広がるが潰瘍性大腸炎よりも粘膜自体の発赤は弱い。
腸管Behçet病	回盲弁近傍にできる円形打ち抜き潰瘍が有名だが、全消化管に炎症を有することもある。

潰瘍性大腸炎の重症度分類

以下の重症度分類が難病申請で使用される。

	重症	中等症	軽症
①排便回数	６回以上	重症と軽症の中間	４回以上
②顕血便	（+++）		（+）～（-）
③発熱	37.5度以上		37.5度以上の発熱がない
④頻脈	90/分以上		90/分以上の頻脈なし
⑤貧血	Hb10g/dL以下		Hb10g/dL以下の貧血なし
⑥赤沈	30mm/h以上		正常

＜重症度＞
軽　症：上記の６項目を全て満たすもの
中等症：軽症、重症の中間にあたるもの
重　症：①及び②の他に、全身症状である③又は④のいずれかを満たし、かつ６項目のうち４項目を満たすもの
劇　症：以下の(1)~(5)のすべてを満たすもの
　(１)重症基準を満たす
　(２)15回/日以上の血性下痢が続く
　(３)38.5℃以上が持続
　(４)10,000/mm3以上の白血球増多
　(５)強い腹痛がある

潰瘍性大腸炎の合併症

腸管合併症

大腸癌や中毒性巨大結腸症などがある。

大腸癌合併のリスク因子として、若年発症、全大腸炎型、慢性持続型、長期経過がある。

また、潰瘍性大腸炎に合併する大腸癌の特徴として、多発することが多い、平坦型が多く境界不明瞭なものが多い、低分化型腺癌や粘液産生癌が多いなどがある。

腸管外合併症

免疫応答の異常を背景に、腸管外にも合併症を起こすことがあり、代表的なものを呈示する。

• 関節：強直性脊椎炎、仙腸関節炎
• 皮膚：結節性紅斑、壊疽性膿皮症
• 自己免疫性疾患：原発性硬化性胆管炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性肝炎、リウマチ関連疾患
• 心血管：静脈血栓症

潰瘍性大腸炎の治療方針・注意点

潰瘍性大腸炎の治療方針

潰瘍性大腸炎は再燃・寛解を繰り返し、根治という概念はないため、寛解維持によってQOLの維持や大腸癌などの合併症発症抑制を目標に治療を行う。

活動期には寛解導入療法を行い、寛解後は寛解維持療法を行う。

内視鏡所見で活動性のない「粘膜治癒」を達成すると、再燃率や発癌率などが低下するため、可能な限り粘膜治癒（Mayo内視鏡スコア(MES)０または1）を目標とする。

組織学的寛解を目指すべきとの報告もあるが、長期的臨床アウトカムに合致するかは未だ不明。

粘膜治癒のマーカーとして、血清CRPや便中カルプロテクチンが有効とされている。

潰瘍性大腸炎は大腸癌発癌のリスク因子であり、疾患活動性の評価も含めて、定期的に下部消化管内視鏡検査を行う必要がある。

治療（免疫抑制）を開始する際の注意点

中等量以上のステロイドや、免疫調整剤、生物学的製剤などを使用する場合はニューモシスチス肺炎の予防目的にST合剤の予防等をなどを考慮する。

開始前には結核（胸部画像検査、インターフェロンγ遊離試験）、B型肝炎（HBs抗原・HBs抗体・HBc抗体など）などの感染症について確認しておくこと。

ステロイド長期投与については、骨粗鬆症や糖尿病などの発症にも注意が必要。

例）ST合剤（バクタ®）1~2T1×朝食後
　※CCｒ15~30mL/min：1T1×朝食後（毎日 or 隔日）
　※CCR＜15ｍL/min：投与しないことが望ましい

生物学的製剤を使用する場合で結核の可能性を否定できない症例では、潜性結核感染を疑い、呼吸器専門医に相談の上、同薬剤開始３週間前からイソニアジド（INH)を６～９ヶ月間投与する。

例）イソニアジド（イスコチン®）100mg 3T３×毎食後

潰瘍性大腸炎（軽症～中等症）の寛解導入療法

5-ASA製剤

第1選択は5-アミノサリチル酸（5-ASA）製剤で、用量依存性に腸管内で直接作用するため、寛解導入では最大用量を投与することが重要である。

5-ASA製剤は複数あり、デリバリーシステムや最大投与量が異なる。

基本的には経口投与を行うが、直腸炎型や左側大腸炎型では注腸製剤や坐剤も有効であり、経口製剤と併用するのも有用（総投与量が増えるので肝・腎障害など注意）。

5-ASA製剤（経口）
例）メサラジン（リアルダ®）1,200mg 4T1×食後
例）メサラジン（アサコール®）400mg  9T3×毎食後

5-ASA製剤(注腸・坐剤)
例）メサラジン（ペンタサ®）注腸 1g 1個　1日1回　注腸
例）メサラジン（ペンタサ®）坐剤 1g 1個　1日1回　肛門内挿入

ステロイド（内服）

5-ASA製剤で効果不十分の場合はステロイドの併用を行う。

ステロイドに寛解導入効果はあるが寛解維持効果はないため、漫然とした長期投与は行わず漸減終了すること。

ステロイドを漸減・中止すると悪化する場合はステロイド依存性があるため、免疫調整薬の投与を検討する。

ステロイドの副作用（不眠、抑うつ、易感染性、胃潰瘍など）に注意すること。

可能な限り開始前に結核やB型肝炎ウイルス感染を確認しておくことも重要である。

ステロイド内服（全身投与）
例）プレドニゾロン（プレドニン®）5mg　6～8T 1×朝 or 2×朝・昼

プレドニゾロンを１～２週間内服しても明らかな効果が見られない場合は、重症、もしくはステロイド抵抗性の治療を行う。

改善がみられた場合は、2週間後に20mg/日に減量し、以後は2週間ごとに5mgずつ減量し終了する。

原則として、開始後3ヶ月をめどにステロイドから離脱するようにする。

ステロイドを減量すると再燃する場合はステロイド依存例の治療を検討する。

ステロイド（局所）

ステロイドにも坐剤、注腸、注腸フォーム製剤があり、直腸炎型や左側大腸炎型に有効である。局所製剤でも活動期では最大50%は吸収されるため、ステロイドの全身副作用は出得る。

坐剤は直腸のみ、注腸・注腸フォームはS状結腸まで到達する。

ステロイド（坐剤・注腸・注腸フォーム）
例）ベタメタゾン（リンデロン®）坐剤 0.5mg 2ヶ 1日2回
例）プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム（プレドネマ®）注腸 20mg 1個 1日1回
例）ブデソニド（レクタブル®）注腸フォーム　1プッシュ(2mg) 1日2回

潰瘍性大腸炎（重症）の寛解導入療法

ステロイド（点滴）

入院のうえ、プレドニゾロンの点滴静注を行う。

例）プレドニゾロン40~80mg　1日１回点滴
※成人で1～1.5mg/kg/日が目安。最大80mg/日。

明らかな効果が得られたらプレドニゾロンを40mgまでに漸次減量し、その後は1～2週間ごとを目安に、30mg、20mgと病勢に応じて減量し、中等症のプレドニゾロン内服に移行する。

プレドニゾロン点滴を１週間行なっても明らかな改善がない場合はステロイド抵抗例の治療を検討する。

潰瘍性大腸炎（ステロイド抵抗例）の治療

ステロイド治療を１週間行っても明らかな改善がない場合はステロイド抵抗例として治療する。

中等症では血球成分除去療法，抗TNF-α抗体製剤等の投与を検討し、重症例では免疫抑制剤の投与や、外科手術も検討する。

ただし、ステロイド抵抗例と思われた症例には、いわゆる感染性腸炎やクロストリジウム・ディフィシル感染やサイトメガロウイルス感染が合併している場合があるため、便検査やC7-HRPの検査なども検討すること。

血球成分除去療法（顆粒球除去療法：GMA）

GMAは透析器のカラム（フィルター）に専用の物を使用して1時間ほど体外循環を行い、活性化した顆粒球・単球白血球を除去する治療法。

過剰な免疫応答・炎症を抑得られるため、寛解導入効果が得られる。

ステロイドと比べると即効性は劣るが、重篤な副作用がほとんどないことが特徴。

例）血球成分除去療法（アダカラム®）　週1～2回　計10回（劇症では11回）
※原則１クール計10回（劇症11回）が保険適応。
※通常週1回行うが、症状の強い症例では週2回行った方が効果が強い。

生物学的製剤（抗TNF-α抗体製剤、抗IL-12/23抗体製剤、抗α4β7インテグリン抗体製剤）、JAK阻害剤

各種生物学的製剤やJAK阻害剤は、寛解導入療法・寛解維持療法のいずれにも有効である。

導入療法では、ステロイド抵抗性のある症例に用いられる。

維持療法では、免疫調節薬でも再燃する症例や、寛解導入後のステロイド減量で再燃するステロイド依存例に用いられる（JAK阻害剤は免疫調節薬のチオプリン製剤と併用禁忌）。

いずれの薬剤も結核やB型肝炎などの感染症に注意が必要であり、投与開始前にスクリーニングは必須である。

抗TNF-α抗体①）
インフリキシマブ（レミケード®）点滴静注
※5mg/kg（生食250mLに溶解し、2時間以上かけて点滴）
※初回、2週目、6週目に投与。その後、寛解維持療法として8週ごとに投与
※免疫調整薬の併用によりインフリキシマブに対する中和抗体産生（インフリキシマブの香加減弱）の抑制が期待される。

抗TNF-α抗体②）
アダリムマブ（ヒュミラ® ） 皮下注
※初回160mg、2週間後80mg、以降2週間ごとに1回40mg（自己注射可能）
※初回投与以降は、患者の状態に応じて毎週1回40mgか、２週に１回80mgに増量可能。

抗TNF-α抗体③）
ゴリムマブ（シンポニー®）皮下注
※初回200mg、2週間後100mg、以降4週間ごとに100mg皮下注射（自己注射可能）。

抗IL-12/23抗体製剤）
ウステキヌマブ（ステラーラ®）点滴静注・皮下注射
※初回のみ体重に応じた用量を点滴静注する（55kg以下：260mg、55~85kg：390mg、85kg~：520mg）
※８週間後に90mg、以降は１２週間ごとに90mgを皮下注射。効果が減弱した場合は８週間ごとに短縮可。

抗α4β7インテグリン抗体製剤）
ベドリズマブ（エンタイビオ®）点滴静注
※300mgを生食100mLで溶解し点滴静注。
※初回、2、6週目に投与し、以降8週間ごと

JAK阻害剤①）
トファシチニブ（ゼルヤンツ®）　経口錠剤
※寛解導入療法：5mg4T2×　８週間。効果不十分時はさらに８週間投与可。
※寛解維持療法：5mg2T2×。効果が減弱した場合は4T2×に増量可。
※チオプリン製剤との併用は禁忌。

JAK阻害剤②）
フィルゴチニブ（ジセレカ®）　経口錠剤
※200mg　1T１×
※維持療法では患者の状態に応じて100mg1T1×に減量可
※チオプリン製剤との併用は禁忌

免疫抑制剤

免疫抑制剤のうち、タクロリムスが難治性の活動期潰瘍性大腸炎に対して保険適応がある。

3ヶ月を超える長期投与では腎機能障害の危険性が増すため、寛解導入後はアザチオプリンなど免疫調節剤に移行すること。

ガイドライン上にはシクロスポリンを推奨する記載もあるが保険適応はない。

免疫抑制剤）タクロリムス（プログラフ®）　経口カプセル
※カプセル剤形：0.5/1/5mg
※0.025mg/kg　1日2回朝・夕食後で開始し、初期は血中トラフ（内服前の最低血中濃度）を高トラフ（10～15ng/mL）に調節するよう、頻回に採血を行う。
※検査結果がすぐに分かる病院での投与が望ましい。
※開始2週間意向は低トラフ（5～10ng/mL）に調節し、3ヶ月以内に終了。

中毒性巨大結腸症

発熱、頻脈、低蛋白血など伴って、横行結腸の著明な拡張を起こした状態。

仰臥位腹部Xpで横行結腸中央部の直径が6cm以上ある場合は中毒性巨大結腸症を疑う（椎体高が概ね3cmを目安）。

直ちに緊急手術を行うことが基本である。

潰瘍性大腸炎に対する外科手術

発症後20年の腸管切除率はIBSENコホートで13.0%であった。

全大腸型でリスク増加し、粘膜治癒や40歳以上での発症例はリスクが低減する。

大量出血、大腸穿孔、中毒性巨大結腸症を認める例では緊急手術をが必要になることが多く、外科手術可能な病院へ紹介すること。

また、大腸癌を合併した症例は、大腸の他の部位にも癌ができているおそれがあり、全結腸切除を検討する。

寛解維持療法

潰瘍性大腸炎は根治する疾患ではないため、寛解維持療法として5-ASA製剤の継続が必要である。

寛解導入後、落ち着いてくれば維持量に減量を検討するが、減量で悪化することも多い。

ステロイド依存例

寛解導入療法で使用したプレドニゾロンの減量すると増悪や再燃する場合、ステロイド依存例として扱う。

ステロイドを離脱出来ない場合は免疫調製剤（アザチオプリン）を併用する。

また、免疫調製剤を使用しても効果不十分、もしくは使用できない症例では、抗TNF-α抗体製剤やJAK阻害剤の追加を検討する。

免疫抑制剤例）アザチオプリン（イムラン®）50mg 1T1×朝食後
※効果発現に１～３ヶ月かかるため、寛解導入にはむかない薬剤。
※投与量は白血球数や貧血の程度を指標に調節するため、投与開始後は１～２週間、その後は数週間おきに血液検査を行うこと。
※副作用：白血球減少、貧血、胃腸症状、膵炎、肝障害、脱毛など
※EBウイルス未感染患者がアザチオプリン開始後に初感染すると、血球貪食症候群やリンパ腫などのリスクが増加するため、投与前に血清抗体（EBNA-IgG、VCA-IgM、VCA-IgG）を検査すること。

※NUDT15遺伝子多型検査（保険承認済）の結果で副作用出現の頻度が大きく変わるため、アザチオプリン投与開始前に必ず検査すること。

NUDT15遺伝子検査結果	日本人での頻度	通常量で開始した場合の副作用頻度		チオプリン製剤の開始方法
		急性高度白血球減少	全脱毛
Arg/Arg	81.1%	稀(<0.1%)	稀(<0.1%)	通常量で開始
Arg/His
Arg/Cys	17.8%	低(<5%)	低(<5%)	減量して開始
Cys/His	<0.05%	高(>50%)
Cys/Cys	1.1%	必発	必発	服用を回避